Développement de formulations pharmaceutiques : un guide pratique de l'équipement

Le développement de formulations pharmaceutiques fait partie de ces disciplines qui semblent ordonnées sur un organigramme et qui semblent tout sauf ordonnées sur le banc. Vous commencez par une dose cible, une liste restreinte d’excipients et un profil de dissolution promis à l’équipe clinique. Une fois que vous avez terminé, chaque première décision (taille des particules, sélection du liant, itinéraire de granulation, méthode de séchage) s'est transformée en un réglage de la machine, une étape d'enregistrement de lots et un défi de nettoyage.

Après avoir passé des années à construire des équipements de manipulation de poudres et de dosage oral solide pour les équipes à chaque étape de la faisabilité jusqu'à la fourniture commerciale, nous avons remarqué que les projets de formulation les plus réussis ne sont pas ceux avec les recettes les plus élégantes. Ce sont ceux où le processus a été conçu parallèlement à la formule, en gardant à l'esprit l'éventuel équipement de production dès le premier jour. Cet article explique à quoi ressemble réellement cette discipline pratique.

Ce que le développement de la formulation demande réellement au processus

Avant de choisir un granulateur, il faut comprendre le matériau lui-même. Le travail de préformulation répond à des questions qui deviendront plus tard des spécifications d'équipement : comment se déroule l'API ? Est-il cohésif, collant ou hautement électrostatique ? Quelle est sa distribution granulométrique et comment se comporte-t-il sous compression ? Est-il hygroscopique, sensible à la chaleur, polymorphe ou sensible à la lumière ? Nécessite-t-il un confinement en raison de sa puissance ou de sa toxicité ?

Ces réponses façonnent l’itinéraire. Un mélange fluide et hautement compressible peut passer directement à la compression directe. Une API peu fluide et de faible densité nécessite souvent une granulation humide pour renforcer la densité et améliorer l'uniformité du contenu. Un composé sensible à l'humidité ou thermolabile peut indiquer une granulation sèche par compactage au rouleau. Chaque itinéraire implique une séquence différente d'opérations unitaires, et chaque opération unitaire apporte ses propres variables qui doivent ensuite être reproduites à grande échelle.

C'est pourquoi nous encourageons les formulateurs à considérer la sélection du processus comme faisant partie du développement de la formulation plutôt que comme quelque chose qui se produit après. Une formule qui ne fonctionne que dans un bol spécifique, à une vitesse de turbine spécifique, dans un laboratoire spécifique, n'est pas encore une formule – c'est une expérience.

Faire correspondre les opérations unitaires à la formulation

Le tableau ci-dessous est la carte mentale que nous utilisons dans les premières discussions techniques. C'est délibérément simple, car la plupart des problèmes de mise à l'échelle remontent à une étape où la fonction de fonctionnement de l'unité n'a jamais été clairement définie.

Commencez petit, mais commencez avec un équipement représentatif

Le travail en laboratoire est le lieu où naît la formule, et c’est également là que de nombreux maux de tête à grande échelle sont discrètement créés. Si le granulateur de laboratoire a une géométrie de bol différente, un rapport roue/bol différent ou un modèle de flux d'air différent de celui de l'unité de production, le processus « à l'échelle » peut se comporter comme une formulation complètement nouvelle.

Notre préférence, développée au fil de nombreux projets, est de conserver les équipements de laboratoire et de production dans la même famille de procédés. Une petite machine de granulation humide à bols interchangeables permet à un formulateur de tester plusieurs tailles de bols et ajouts de liants au cours d'une seule session d'essai, ce qui raccourcit le chemin vers un point final réalisable.

Machine de laboratoire de granulation humide à bol interchangeable GHL Un granulateur à l'échelle du laboratoire avec plusieurs bols interchangeables et un mélange/granulation combiné, adapté pour tester la taille des bols et les ajouts de liants avant de mettre à l'échelle une séquence de processus. Voir le produit →

Pour les équipes qui ont besoin d'évaluer une séquence complète plutôt qu'une seule étape, une unité de production de dosage solide compacte peut transporter le matériau jusqu'au mélange, la granulation, le séchage et le dimensionnement en un seul flux connecté. Cela ne remplace pas une usine pilote, mais cela répond à une première question importante : cette chaîne de processus fonctionne-t-elle réellement avec ce matériau ?

Unité de production de dosage solide modulaire à l'échelle du laboratoire GFL Une unité de laboratoire modulaire reliant la granulation humide, le séchage et d'autres étapes de dosage solide pour tester si une chaîne de processus complète convient à un matériau donné. Voir le produit →

La conversation sur la mise à l’échelle

La mise à l’échelle est rarement une question de multiplication de chiffres. Le débit de pulvérisation par kilogramme de matériau, le débit d'air par kilogramme, la vitesse de la buse, le volume de remplissage et la cinétique de séchage changent tous à des rythmes différents. Une granulation humide qui atteint son point final en quatre minutes dans un bol de 10 litres peut nécessiter une stratégie de contrôle très différente dans un bol de 600 litres, où la masse se comporte moins comme un fluide que comme un ensemble de zones en interaction.

La réponse pratique consiste à définir le processus par son résultat plutôt que par ses paramètres. Si l'objectif est une répartition granulométrique, une densité et une teneur en humidité spécifiques, l'équipement doit alors être suffisamment contrôlable pour atteindre cet objectif de manière répétée et suffisamment instrumenté pour montrer ce qui s'est passé pendant le lot. C'est l'idée qui sous-tend les conseils de développement de processus que nous publions pour la fabrication de dosages solides, où la définition du point final compte plus qu'une recette fixe.

Il est également utile de poser des questions inconfortables dès le début :

• Sur quel paramètre allons-nous évoluer – et que se passe-t-il si la plante ne peut pas l’atteindre ?
• L'étape de séchage est-elle limitée par le transfert de chaleur, le transfert de masse ou la tolérance du produit ?
• Le mélange sera-t-il séparé entre le mélangeur et la presse à comprimés ?
• Quel est le temps de traitement maximum acceptable avant le changement de matériau ?

Nettoyage et confinement : la partie que personne n'aime planifier

Le nettoyage est généralement la dernière chose ajoutée à un calendrier de développement et la première chose à retarder un lancement. Les limites de résidus, les études de récupération et la validation du nettoyage dépendent toutes des décisions de conception de l'équipement prises bien plus tôt : état de surface, branches mortes, pièces amovibles, drainabilité et possibilité de nettoyage de l'équipement sur place.

Pour les bacs, bols et conteneurs en contact avec le produit, un système de lavage dédié fait souvent la différence entre un cycle de nettoyage en deux équipes et un délai d'exécution de vingt minutes. Les stations de nettoyage mobiles offrent de la flexibilité aux petites installations sans s'engager dans une installation fixe.

QWQY Station de nettoyage CIP mobile pour équipement de dosage solide Un système mobile de nettoyage sur place pour la connexion aux granulateurs humides et aux équipements de revêtement, offrant un nettoyage automatisé et flexible des chambres de traitement sans installation fixe. Voir le produit →

Le confinement mérite la même attention précoce. Si le composé porte une bande d'exposition professionnelle significative, la question n'est pas de savoir s'il doit être contenu mais où : au poste de pesée, au granulateur, à la décharge du séchoir ou sur toute la ligne. Répondre à cette question pendant le développement coûte bien moins cher que de moderniser une suite de production ultérieurement.

Choisir un partenaire équipement sans argumentaire de vente

La plupart des fournisseurs d’équipements peuvent proposer une machine. Moins de choses peuvent expliquer pourquoi une vitesse de turbine, une forme de bol ou un chemin de flux d'air particuliers conviennent à votre matériau. Lors de votre prochaine évaluation, demandez le raisonnement derrière un choix de conception, demandez un essai avec votre formulation réelle plutôt qu'un mélange placebo et vérifiez comment le fournisseur gère le transfert entre les résultats de laboratoire et les spécifications de production.

Nous avons construit notre propre approche autour de ce principe : partir du matériau et du résultat visé, puis remonter jusqu'à l'équipement. Notre gamme d'équipements de manipulation de poudres et de dosage de solides reflète cette séquence, depuis les unités à l'échelle du laboratoire jusqu'aux lignes de production complètes avec transfert, dosage et nettoyage intégrés dans la même logique de processus.

Points pratiques à retenir

Le développement de formulations récompense les équipes qui traitent le processus comme faisant partie du produit. Quelques habitudes ont tendance à s’avérer payantes :

1. Caractérisez le matériau avant de choisir l’itinéraire, et non après le premier lot échoué.
2. Définissez chaque opération unitaire par la fonction qu’elle doit assurer, puis définissez les paramètres pour remplir cette fonction.
3. Dans la mesure du possible, gardez les équipements de laboratoire et de production dans la même famille de processus.
4. Planifiez le nettoyage et le confinement pendant le développement, et non pendant la qualification de l'installation.
5. Documentez le raisonnement derrière chaque paramètre critique, car c’est ce raisonnement qui survit à un examen à grande échelle.

Rien de tout cela ne remplace une bonne science de la formulation. Cela garantit simplement que la science survit au contact avec un atelier de production – qui, d'après notre expérience, est l'endroit où les formulations les plus prometteuses sont soit confirmées, soit discrètement abandonnées.